Case Report
 
Adenocarcinoma Colon Masquerading as Acute Leukemia
 
Govind Eriat, Radheshyam Naik, BJ Srinivas, S Smitha, Mehdi Intezar, Raghuram CP, S  Gunasagar, Shilpa Prabhudesai, Diganta Hazarika, Renu Ethirajan
From the Department of Stem Cells and Bone Marrow Transplant, HCG, Bangalore, India.


Corresponding Author
: Dr. Govind Eriat
Email: research.hcg@gmail.com


Abstract

Myelophthisis  is  the  breakdown  of  bone  marrow  due  to  replacement  of  hematopoietic  tissue  by  anomalous  tissue,  mostly  seen  in  metastatic  carcinomas.  Metastasis  of  colon  cancer  to  the  bone  marrow  is  seldom  seen.  We  present  a  very  unique  case  of  adenocarcinoma  of  the  colon,  with  myelophthisis;  where  the  patient  presented  with  a  leukemic  blood  picture  and  bleeding  due  to  coagulopathy,  masquerading  as  an  acute  leukemia  without  any  primary  bowel  symptoms.

An  established  treatment  for  colon  cancer  is  surgical resection of tumor before    metastasis or invasion  into  the  bowel  wall [1].    Bone  marrow  metastasis  in  colon  cancer  has  been  examined  in  extensive  necropsy  studies  and  found  to  be  16  to  34% [2]. However,  in  clinical  practice,  suppressed  secondary  infiltration  to  bone  marrow  is  not  usually  seen.  We  present  a  case  of  adenocarcinoma  of  the  colon,  with  myelophthisis;  where  the  patient  was  diagnosed  as  acute  leukemia.  This  case  is  unique  as  metastases  to  the  bone  marrow  has  shown  clinical  features  and  hematological  picture  suggesting  acute  leukemia.

Case Report

Mr.  X  aged  75  without  any  severe  co  morbidities  developed  high  grade  fever  and  fatigue,  three  months  ago.  He was evaluated elsewhere and treated empirically  as  malaria.  Patient  became  afebrile,  however  he  developed  progressive  fatigability  with  new  onset  gingival  bleeds,  hematochezia  and  extensive  petechiae.  He  had  no  history  of  weight  loss,  altered  bowel  symptoms,  dysphagia,  abdominal  distension  or  melena.  He  was  diagnosed  with  acute  leukemia  upon  bone  marrow  aspiration  from  a  sternal  puncture.  Patient  was  then  referred  to  our  Oncospeciality  hospital  for  further  management.  Upon  admission  patient  was,  icteric,  pale  without  significant  lymphadenopathy  or  edema  with  a  performance  status  of  2  (ECOG).  Gingival  bleeds,  bilateral  upper  and  lower  limb  ecchymosis  were  accompanied  by  ongoing  epistaxis.  Fundoscopy was normal.  Examination  of  the  abdomen  revealed  hepatosplenomegaly  and  a  2x3 cm  non  tender  swelling  in  the  right  hypochondriac  region  6  cm  below  the  lower  border  of  the  liver.  Rectal examinations were noncontributory.  Waldeyers’s ring and testes were not involved.

Work  up  showed  high  uncorrected  reticulocyte  index  with  a  hypochromic  blood  picture  with  anisopoikilocytosis  and  30%  atypical  blasts,  indirect  hyperbilirubinemia,  high  LDH,  and  normal  haptoglobulin.  In  view  of  a  palpable  mass  in  right  hypochondrium,  a  sonological  examination  of  the  abdomen  was  warranted,  which  revealed  that  in  addition  to  hepatosplenomegaly  there  was  a  diffuse  irregular  mass  involving  the  proximal  ascending  colon.  An  FDG  -PET [Fig. 1]  based  staging  work  up  revealed  a  large  ill-defined  irregular  mass  measuring  11.6x9.2 cm  in  the  lower  abdomen  in  the  medial  wall  of  proximal  ascending  colon  without  ascites,  with  cutaneous  deposits  in  the  right  breast  and  gluteal  region.


1a: A discrete enhancing right submandibular lymphnode of 7mm
1b: Well defined polypoidal moderate enhancing 2.9 x 3.1 cm mass in the 1st part of duodenum region along the medial wall without any adjacent extra-luminal extension. Large ill defined irregular heterogeneously enhancing mass measuring 11.6 x 9.2cm in the right lower abdomen in relation to the medial wall of proximal ascending colon, caecum and ileo-caecal junction


Bone  marrow  aspirate  showed  atypical  blast  with  cytoplasmic  budding  with  coarse  granules  which  were  MPO  and  PAS  negative , but  trephine  biopsy  revealed  complete  effacement  of  the  bone  marrow  with  signet  ring  cells  from  an  adenocarcinoma which were positive for pancytokeratin, CDX2, CK20 and very focally for CK7 [Fig. 2,3] CEA levels were elevated at 44.4ng/ml.  Patients’  coagulopathy  was  managed  with  fresh  frozen  plasma  and  cryoprecipitate,  and  received  multiple  PRC  transfusions  for  ongoing  gastrointestinal  bleed.  After hemodynamic stabilization colonoscopy was attempted.  However, biopsy failed due to torrential hemorrhage from the mass.  There were no intraluminal lesions on the gastroduodenoscopy.  Patient  was  planned  for  embolization  mass  for  immediate  haemostasis,  followed  by  FOLFOX  based  chemotherapy  with  biologicals.  However,  post  chemo  embolization  the  patient  developed  a  massive  bleed  from  the  puncture  site  and  could  not  be  revived  despite  aggressive  resuscitation  in  the  medical  intensive  care  unit.


Fig. 2: Metastatic signet ring cell carcinoma. heatoxyline-Easin stain Low power 4X (a) medium 10X (b) and high power 40 X (c&d); note the signet rings.


Fig. 3: Tumour cells are positive for pancytokeratin (a), CSX 2(b), very focally for CK 7 (c) and positive for CK 20 (d)

Discussion

Colon  cancer  remains  one  of  world  leading  cause  of  tumor-related  deaths,  in  spite  of  screening  for  fecal  occult  blood  and  colonoscopy,  use  of  “no-touch”  surgery,  triumphant  adjuvant  chemotherapy  and  radiotherapy,  and  life-prolonging  palliative  therapy [3].  Micrometastatic  spread  of  visible  cancer  cells  could  be  one  of  the  leading  cause  of  deaths  in  patients  with  colon  cancer [4]. The  occurrence  of  micrometastases  is  a  superior  prognostic  factor  in  colorectal  cancer [5,6], thus  identifying  patients  at  risk  for  relapse.  Due  to  the  easy  access,  generally  bone  marrow  is  the  preferred  organ  of  choice  for  taking  samples  to  detect  micrometastases.  Autopsy  studies  have  exposed  that  even  though  bone  metastases  are  infrequent  in  stage  IV  colorectal  cancer,  micrometastasis  can  be  detected  quite  regularly [7].

Bone  marrow  derived  cells  (BMDC)  have  shown  to  participate  in  the  growth  and  spread  of  tumors  of  the  breast,  lung,  brain  and  stomach.  Some  studies  show  that  cancer  cells  fuses  with  macrophages  or  other  BMDC [8]. There  are  very  few  studies  to  show  the  involvement  of  bone  marrow  in  colon  cancers;  however  these  findings  are  of  prime  importance  to  bring  a  paradigm  shift  in  colon  cancer  therapy.  A  small  sub-group  of  tumour-initiating  cells  (TICs)  are  found  in  the  colon,  which  is  believed  to  be  a  functionally  consistent  stem-cell-like  population  driving  tumour  continuance  and  metastasis  pattern [9].

Emerging  data  indicate  that  reliable  and  specific  anti-cytokeratin  antibodies  like  A45-B/B3  can  be  used  as  markers  for  the  recognition  of  micrometastatic  tumour  cells  in  bone  marrow.  Prospective  clinical  studies  have  revealed  that  immunoassays  based  on  anti-cytokeratine  antibodies  recognize  patients'  subgroups  with  early  onset  of  metastasis  and  reduced  overall  survival  in  various  epithelial  tumour  bodies,  including  breast,  colon,  rectum,  stomach,  oesophagus,  prostate,  renal,  bladder,  and  non-small  cell  lung  cancer [10].    Apart  from  this,  assessing  tumour  specific  antigens  and  other  glycoproteins  associated  with  the  primary  tumour  in  distant  sites  help  identify  early  signs  of  relapse  in  such  cases. 

Use  of  the  alkaline  phosphatase–antialkaline  phosphatase  reaction  based  immunocytology  polymerase  chain  reaction  (PCR)-based  techniques,  ?ow  cytometry,  and  ?uorescent  in  situ  hybridization  (FITC)  are  some  of  the  methods  to  detect  distant  organ  micrometastases [3].  The  requirement  for  small  cell  yield  and  good  reliability  and  validity  make  magnetic  activated  cell  sorter  superior  to  earlier  techniques.  Small  amount  of  cells  can  be  amplified  and  micrometastases  detected  using  MACS [11]. 

In  this  case,  the  patient  had  no  primary  symptoms  suggestive  of  a  colonic  malignancy,  which  is  quite  unusual  for  such  an  extensive  disease.  And  it  is  a  palpable  mass  per  abdomen  upon  clinical  examination  which  directed  further  evaluation  and  confirmed  the  diagnosis  of  myelophthisis  by  carcinoma  colon.  In  this  era  of  protocol  based  testing  and  high  end  radiological  investigations,  the  benefits  of  a  detailed  history  and  thorough  clinical  examination  cannot  be  overstated.

Various new drugs and protocols are tested every year.  Assessing  micrometastatic  disease  will  allow  us  to  recognize  the  early  cancer  and  the  mechanisms  behind  relapses [3].  We  could  adapt  these  techniques  in  our  lab  to  detect  the  micrometastasis  of  solid  tumors  and  revamp  the  existing  staging  system  and  subsequent  therapeutic  interventions.  Proven  micrometastasis,  in  an  otherwise  documented  stage  one  disease  would  upstage  the  disease  and  question  our  existing  treatment  strategies.

References
  1. Yilmaz  Sema,  Özütemiz  Ömer,  Alkanat  Murat.  Colon  cancer  with  bone  marrow  metastasis  concurrent  with  disseminated  intravascular  coagulation  syndrome:  Case  report.  The Turkish  Journal  of  Gastroenterology.2001;12:162-164.
  2. Bresalier  RS,  Young  KS.  Malignant  neoplasms  of  the  large  intestine.  In:  Feldman  M,  Sleisenger  MH,  Scharschimidt  BF.,  (eds),  Gastrointestinal  and  Liver  Disease.  Philadelphia,  W.B.  Saunders  Co.1998; 906-942.
  3. Weihrauch MR, Skibowski E, Koslowsky TC, Voiss W, Re D, Kuhn-Regnier F, et  al.  Immunomagnetic  enrichment  and  detection  of  micrometastases  in  colorectal  cancer:  correlation  with  established  clinical  parameters.  J  Clin  Oncol. 2002;20:3404-3412.
  4. Braun  S,  Pantel  K.  Micrometastatic  bone  marrow  involvement:  detection  and  prognostic  significance.  Med  Oncol. 1999;16:154-165.
  5. Lindeman F, Schlimok G, Dirschedl P, Witte J, Riethmuller G.  Prognostic  significance  of  micrometastatic  tumour  cells  in  bone  marrow  of  colorectal  cancer  patients.  Lancet 1992; 340:685-689.
  6. Leinung  S,  Wurl  P,  Weiss  CL, Roder I, Schonfelder M.  Cytokeratin-positive  cells  in  bone  marrow  in  comparison  with  other  prognostic  factors  in  colon  carcinoma.  Langenbecks  Arch  Surg 2000; 385:337-343.
  7. Grunow N,  Goertchen  R.  Micrometastases  of  the  spine  in  an  unselected  autopsy  sample  with  nearly  100%  autopsy  frequency  (Gorlitz  study)[in  German].  Pathologe 1991; 12:270-274.
  8. Pawelek  JM,  Chakraborty  AK.  The cancer  cell  –  leukocyte  fusion  theory  of  metastasis.  Adv  Cancer  Res. 2008;101:397-444.
  9. Dieter SM, Ball CR, Hoffmann CM, Nowrouzi A, Herbst F, Zavidij O,  et  al.  Distinct  types  of  tumor-initiating  cells  from  human  colon  cancer  tumors  and  metastases.  Cell  Stem  Cell  2011;9:357-365.
  10. Braun  S,  Schindlbeck  C,  Hepp  F,  Janni  W,  Kentenich  C,  Riethmüller  G,  Pantel  K.  Occult  tumor  cells  in  bone  marrow  of  patients  with  locoregionally  restricted  ovarian  cancer  predict  early  distant  metastatic  relapse.  J  Clin  Oncol.  2001;19:368-375.
  11. Miltenyi S,  Muller  W,  Weichel  W, Radbruch A.  High gradient magnetic  cell  separation  with  MACS.  Cytometry 1990;11:231-238.